本研究存在一定的局限性，只探讨了瑞马复合阿芬太尼用于一般人群在胃镜检查中的有效剂量，对于高危（ASA分级Ⅲ、Ⅳ级）、肥胖和老年人群仍需进一步研究。

　　1徐州医科大学附属医院麻醉科，徐州 221002；2徐州医科大学江苏省麻醉学重点实验室，江苏省麻醉与镇痛应用技术重点实验室，国家药品监督管理局麻醉精神类药物创新与评估重点实验室，徐州 221004

　　本研究拟通过改良序贯法确定复合阿芬太尼时瑞马用于无痛胃镜检查的ED50和95%有效量（ED95），为临床实践提供参考。

　　选择徐州医科大学附属医院行无痛胃镜检查（检查时间30 min）的患者，性别不限，年龄18~60岁，ASA分级Ι、Ⅱ级，BMI 18~30 kg/m2。排除标准：需要进行伤害性刺激大的内镜诊疗术（如胰胆管造影术、超声内镜等），需要气管插管，困难气道（由麻醉医师评估），未控制的严重高血压，严重呼吸系统疾病，有药物或酒精滥用史，妊娠或哺乳期女性，对苯二氮卓类或阿片类药物过敏，在过去3个月参加过其他药物临床试验。根据世界卫生组织对年龄的划分，将患者分为两组（每组30例）：青年组（Y组，18~44岁）、中年组（M组，45~60岁）。

　　所有患者入室前开放右上肢静脉通路，并在胃镜检查前30 min服用奥布卡因凝胶。入室后左侧卧位于检查床，血压计袖带绑于左上臂，常规监测ECG、无创动脉血压、SpO2。患者鼻导管吸氧（4 L/min），置入胃镜检查专用咬口垫后，设定血压测量间隔为1 min，静脉注射需观察的物。每位患者静脉推注5 μg/kg阿芬太尼，30 s后推注瑞马，初始剂量为0.1 mg/kg，推注时间为60~90 s。当改良警觉/镇静评分（mOAA/S）3分时，由同一位消化内科医师进行胃镜检查操作。

　　根据改良序贯法，每组内除第1位患者外，每位患者的瑞马用量取决于前一位患者的胃镜检查镇静效果：如果前一位患者的效果为“失败”，下一例患者瑞马剂量上升1个剂量等级，若前一位患者效果为“成功”，则该患者所用瑞马剂量下降一个剂量等级，各相邻剂量之间的差值为0.03 mg/kg。考虑到普通胃镜检查时间在5 min之内，本研究设置5 min为观察点。镇静“成功”定义为首次瑞马注射后5 min内患者mOAA/S3分，且在入镜及检查过程中无明显体动、呕吐、呛咳等影响检查操作的情况，否则将视为镇静“失败”。患者镇静“失败”将追加2.5 mg瑞马（≤5次），必要时给予丙泊酚。给予丙泊酚的患者将被剔除。

　　胃镜检查过程中，使用mOAA/S评估镇静情况，对评估镇静结果的同一位研究员设盲。胃镜检查开始前记录mOAA/S，每1 min测定1次，直到患者完全清醒（完全清醒定义为连续3次mOAA/S为5分中的第1次）。胃镜检查结束后，记录患者胃镜检查时间和苏醒时间（从瑞马给药结束到患者完全清醒的时间）。在胃镜检查完成24 h后使用改良Brice量表对患者进行随访，根据该量表判断患者是否存在术中知晓：① 没有知晓，或发生于术前或术后的知晓；② 可能知晓，指患者的回忆内容无法明确知晓；③ 明确知晓，指患者的回忆内容发生在手术过程中。

　　由麻醉医师根据临床经验处理并记录不良反应发生情况，包括：低血压(血压基础值的80%或MAP≤60 mmHg)、呼吸抑制（SpO290%或呼吸频率8次/min）、心动过缓（心率50 次/min，持续30 s）。

　　两组患者身高、体重、性别比、BMI差异无统计学意义（P0.05），M组年龄大于Y组（P0.05）。见表1。

　　两组患者胃镜检查时间、苏醒时间、低血压及呼吸抑制发生率比较，差异无统计学意义（P0.05），Y组瑞马用量大于M组（P0.05）。Y组和M组分别有2例、3例患者出现低血压，给予去氧肾上腺素后好转；M组有1例患者出现呼吸抑制，面罩加压给氧后恢复；两组患者均未出现心动过缓。见表2。术后随访无患者存在术中知晓。

　　本研究中两组患者的苏醒时间及不良反应发生率差异无统计学意义。本研究中Y组和M组ED50均低于既往研究，可能与不同研究使用的镇痛药物和检查时间不同有关。本研究中所用的镇痛药物为阿芬太尼，较马红等研究所使用的地佐辛效价高，阿片类药物与苯二氮卓类药物联用具有协同作用，可能减少瑞马的有效剂量。另一原因可能是由于本研究中所纳入的患者均是普通胃镜检查患者，检查时间［（3.5±1.1） min］较既往研究时间短［（7.1±1.6） min］。此外，本研究中低血压和呼吸抑制发生率均较低，可能原因是本研究中纳入普通胃镜检查患者的检查时间较短，所需剂量小。大多数序贯研究中以胃镜检查过程中出现任何阳性反应作为剂量调整的标准，以较大的初始剂量维持较长的检查时间可能增加低血压和呼吸抑制的发生率。

　　本研究结果中，M组和Y组的等效比值为0.68，提示复合阿芬太尼5 μg/kg时，中年患者瑞马的ED50较青年患者减少约32%。既往研究表明,随着年龄的增加，所需的剂量会下降。所需剂量的减少可能存在潜在的神经生理学和神经生物学基础。Purdon等认为，随着年龄增加，对脑电图特征有着显著影响，丙泊酚和七氟醚诱导的脑电波振荡在所有频段都随着年龄的增长而显著下降，且α频段功率下降幅度大于其他频率段。吴浩等研究相同剂量瑞马对不同年龄患者麻醉诱导期愉快情绪的影响时观察到，与未成年组和青年组比较，中年组和老年组的脑电活动较少，且β波幅度较低，提示瑞马可能对不同年龄的患者存在剂量差异。瑞马对于不同年龄患者的剂量差异仍需进一步研究。

　　既往研究认为，至少20例病例数获得的ED50估计值较为准确而稳定，故本研究样本最终定为每组30例。初始剂量越接近线估计越准确，根据预实验的结果，本研究选择0.1 mg/kg作为初始剂量。Görges等认为序贯研究中药物剂量梯度应该从线中选择，我们根据孙虎等研究中的结果计算出瑞马的ED50标准差为0.02，最终选择剂量梯度为0.03 mg/kg。目前序贯研究的剂量选择梯度尚不统一，剂量梯度设置过大可能会影响最终结果及其95%CI。

　　本研究存在一定的局限性，只探讨了瑞马复合阿芬太尼用于一般人群在胃镜检查中的有效剂量，对于高危（ASA分级Ⅲ、Ⅳ级）、肥胖和老年人群仍需进一步研究。另外，本研究未按分组设置不同的初始剂量，可能使研究结果有偏差。