我们最近发现有两篇关于阿奇霉素参比制剂的文章传遍了各大微信群，作者是以岭药业制剂室主任张晨光：点击可跳转：

　　上述两篇文章给大家揭示了很多内容，但是我们觉得关于这一个问题还有探讨的余地，为此针对阿奇霉素250毫克参比进行了深度挖掘，希望这篇文章能给大家带来正确的姿势，全新的感受。

　　阿奇霉素由公司研发，并于80年代初申请专利，1986年Pliva与辉瑞签署授权，将西欧及美国独家授权于辉瑞，Pliva在中欧及东欧销售。1988年Pliva在南斯拉夫首先上市，商品名为Sunamed。早期相关专利如下：

　　1992年至2003年间，南斯拉夫除了塞尔维亚和黑山之外其他民族国家斯洛文尼亚、克罗地亚、马其顿共和国、波黑纷纷独立，此联邦政体也因此而逐渐解体，南斯拉夫也随之成为历史名词，2006年随着黑山的公投独立，松散联盟塞尔维亚和黑山也告终结。克罗地亚后加入欧盟，目前PlivaHrvatskad.o.o., Zagreb,RepublikaHrvatska以商品名Sumamed上市多种剂型，但其上市片剂仅有125mg、500mg。

　　Teva（pliva）在西班牙、荷兰等多国上市有250mg、500m剂，API为二水合物。

　　我们以英国一家仿制药企业为例，分析阿奇霉素片在欧洲国家参比制剂选择，由于250m剂争议最大，因此着重关注250mg规格片剂。

　　回过头来再看瑞典辉瑞上市阿奇霉素片剂情况。从下图瑞典信息能够准确的看出，250m剂是于1995年批准上市，也就是说辉瑞250m在瑞典上市时间较早，之后1996年辉瑞在美国上市250mg，teva在欧洲上市250m剂是在2004年，从时间看辉瑞早于teva（pliva）上市250m剂。

　　然后我们再看看pliva在克罗地亚上市片剂情况，其说明书显示1993年Sumamed125m剂批准上市（当然，显示时间与其国家独立建国时间有关）、Sumamed 500m剂是2005年批准上市。也是就是说pliva（包括teva）仅125m剂上市时间早于辉瑞。

　　2) 除二水合物外，欧美上市有无水物、一水物阿奇霉素片剂上市；teva、pliva美国产品为1水合物，未列为参比制剂，而是以ANDA申请上市；欧洲即使是无水物片剂也是选择欧洲辉瑞产品作为参比制剂，而未考虑pliva/teva产品。

　　3）对于有争议的250mg阿奇霉素片，辉瑞在欧美上市时间为1995-1996，而teva在欧洲上市时间为2004年。辉瑞比teva早8-9年时间。

　　现在又回到了起点，拿250m剂来说，参比制剂到底选谁更合理。按化合物原研算是pliva（teva）最早，而就具体规格看辉瑞250mg临床应用比pliva（teva）早8-9年，从参比制剂地位认可看，欧美均倾向于辉瑞。而国内上市的阿奇霉素制剂是无水物、一水物、二水物投料？就看各自企业产品详细情况了。

　　1：对于第三条“企业自行从境外采购……证明所用参比制剂是标明企业的产品”的修订，主要是考虑，过去要求均需一次性进口，很多企业反应程序繁琐，耗时长，所以此次针对一致性评价所需的参比制剂，专门开了这个口子，企业不通过一次性进口能自行购买获得的也行，但相关的证明材料还要提供，不是要求大家不断地重复提交资料。

　　2：参比制剂目录，大家留意一下可发现，单号目录的均属289目录的，双数目录的均属289目录之外的。6月底，针对289产品的参比制剂目录基本会出清，并继续公布289之外的产品参比制剂目录。后续的工作，重点将转向受理、审评。

　　:3：同一品种也可有多家参比制剂。企业选择的参比制剂如果和公布的不同，但已经开展了相关工作的，企业觉得自身合理的，应该尽快向一致性评价办公室反映，阐明个人选择的理由，合理的也会考虑接受。

　　5：对于第七条，主要是针对外资企业，是考虑给原研地产化品种更多能成为参比制剂的机会，对于何为“较大变更”，后续会有具体的定义分类。

　　假如第三条成为现实，大家就不会再去纠结阿奇霉素250毫克参比制剂选择的问题，各位同行这回你彻底清楚了吗？